Общие закономерности характерные для y сцепленных заболеваний. Х-сцепленное наследование. Наследование сцепленных признаков
Читайте также
Большинство животных являются раздельнополыми организмами. Пол можно рассматривать как совокупность признаков и структур, обеспечивающих способ воспроизводства потомства и передачу наследственной информации. Пол чаще всего определяется в момент оплодотворения, то есть в определении пола главную роль играет кариотип зиготы. Кариотип каждого организма содержит хромосомы, одинаковые у обоих полов, — аутосомы, и хромосомы, по которым женский и мужской пол отличаются друг от друга, — половые хромосомы. У человека «женскими» половыми хромосомами являются две Х -хромосомы. При образовании гамет каждая яйцеклетка получает одну из Х -хромосом. Пол, у которого образуются гаметы одного типа, несущие Х -хромосому, называется гомогаметным. У человека женский пол является гомогаметным. «Мужские» половые хромосомы у человека — Х -хромосома и Y -хромосома. При образовании гамет половина сперматозоидов получает Х -хромосому, другая половина — Y -хромосому. Пол, у которого образуются гаметы разного типа, называется гетерогаметным. У человека мужской пол — гетерогаметный. Если образуется зигота, несущая две Х -хромосомы, то из нее будет формироваться женский организм, если Х -хромосому и Y -хромосому — мужской.
У животных можно выделить следующие четыре типа хромосомного определения пола .
Женский пол — гомогаметен (ХХ ), мужской — гетерогаметен (ХY ) (млекопитающие, в частности, человек, дрозофила).
Генетическая схема хромосомного определения пола у человека:
Р ♀46, XX × ♂46, XY Типы гамет 23, X 23, X 23, Y F 46, XX
женские особи, 50%46, XY
мужские особи, 50%Генетическая схема хромосомного определения пола у дрозофилы:
Р ♀8, XX × ♂8, XY Типы гамет 4, X 4, X 4, Y F 8, XX
женские особи, 50%8, XY
мужские особи, 50%Женский пол — гомогаметен (ХХ ), мужской — гетерогаметен (Х0 ) (прямокрылые).
Генетическая схема хромосомного определения пола у пустынной саранчи:
Р ♀24, XX × ♂23, X0 Типы гамет 12, X 12, X 11, 0 F 24, XX
женские особи, 50%23, X0
мужские особи, 50%Женский пол — гетерогаметен (ХY ), мужской — гомогаметен (ХХ ) (птицы, пресмыкающиеся).
Генетическая схема хромосомного определения пола у голубя:
Р ♀80, XY × ♂80, XX Типы гамет 40, X 40, Y 40, X F 80, XY
женские особи, 50%80, XX
мужские особи, 50%Женский пол — гетерогаметен (Х0 ), мужской — гомогаметен (ХХ ) (некоторые виды насекомых).
Генетическая схема хромосомного определения пола у моли:
Р ♀61, X0 × ♂62, XX Типы гамет 31, X 30, Y 31, X F 61, X0
женские особи, 50%62, XX
мужские особи, 50%
Наследование признаков, сцепленных с полом
Установлено, что в половых хромосомах находятся гены, отвечающие не только за развитие половых, но и за формирование неполовых признаков (свертываемость крови, цвет зубной эмали, чувствительность к красному и зеленому цвету и т.д.). Наследование неполовых признаков, гены которых локализованы в Х - или Y -хромосомах, называют наследованием, сцепленным с полом .
Изучением наследования генов, локализованных в половых хромосомах, занимался Т. Морган.
У дрозофилы красный цвет глаз доминирует над белым. Реципрокное скрещивание — два скрещивания, которые характеризуются взаимно противоположным сочетанием анализируемого признака и пола у форм, принимающих участие в этом скрещивании. Например, если в первом скрещивании самка имела доминантный признак, а самец — рецессивный, то во втором скрещивании самка должна иметь рецессивный признак, а самец — доминантный. Проводя реципрокное скрещивание, Т. Морган получил следующие результаты. При скрещивании красноглазых самок с белоглазыми самцами в первом поколении все потомство оказывалось красноглазым. Если скрестить между собой гибридов F 1 , то во втором поколении все самки оказываются красноглазыми, а среди самцов — половина белоглазых и половина красноглазых. Если же скрестить между собой белоглазых самок и красноглазых самцов, то в первом поколении все самки оказываются красноглазыми, а самцы белоглазыми. В F 2 половина самок и самцов — красноглазые, половина — белоглазые.
Объяснить полученные результаты наблюдаемого расщепления по окраске глаз Т. Морган смог, только предположив, что ген, отвечающий за окраску глаз, локализован в Х -хромосоме (Х А — красный цвет глаз, Х а — белый цвет глаз), а Y -хромосома таких генов не содержит.
Р | ♀X A X A
красноглазые |
× | ♂X a Y
белоглазые |
Типы гамет | X A | X a Y | |
F 1 | X A X a
♀ красноглазые 50% |
X А Y
♂ красноглазые 50% |
Р | ♀X A X a
красноглазые |
× | ♂X A Y
красноглазые |
|
Типы гамет | X A X a | X A Y | ||
F 2 | X A X A
X A X a
♀ красноглазые 50% |
X А Y
♂ красноглазые 25% |
X a Y
♂ белоглазые 25% |
Р | ♀X a X a
белоглазые |
× | ♂X A Y
красноглазые |
Типы гамет | X a | X A Y | |
F 1 | X A X a
♀ красноглазые 50% |
X a Y
♂ белоглазые 50% |
Р | ♀X A X a
красноглазые |
× | ♂X a Y
белоглазые |
||
Типы гамет | X A X a | X a Y | |||
F 2 | X A X A
♀ красноглазые 25% |
X a X a
♀ белоглазые 25% |
X А Y
♂ красноглазые 25% |
X a Y
♂ белоглазые 25% |
Схема половых хромосом человека и сцепленных с ними генов:
1 — Х-хромосома; 2 — Y-хромосома.
У людей мужчина получает Х -хромосому от матери, Y -хромосому — от отца. Женщина получает одну Х -хромосому от матери, другую Х -хромосому от отца. Х -хромосома — средняя субметацентрическая, Y -хромосома — мелкая акроцентрическая; Х -хромосома и Y -хромосома имеют не только разные размеры, строение, но и по большей части несут разные наборы генов. В зависимости от генного состава в половых хромосомах человека можно выделить следующие участки: 1) негомологичный участок Х -хромосомы (с генами, имеющимися только в Х -хромосоме); 2) гомологичный участок Х -хромосомы и Y -хромосомы (с генами, имеющимися как в Х -хромосоме, так и в Y -хромосоме); 3) негомологичный участок Y -хромосомы (с генами, имеющимися только в Y -хромосоме). В зависимости от локализации гена в свою очередь выделяют следующие типы наследования.
Тип наследования | Локализация генов | Примеры |
---|---|---|
Х -сцепленный рецессивный | Гемофилия, разные формы цветовой слепоты (протанопия, дейтеронопия), отсутствие потовых желез, некоторые формы мышечной дистрофии и пр. | |
Х -сцепленный доминантный | Негомологичный участок Х -хромосомы | Коричневый цвет зубной эмали, витамин D устойчивый рахит и пр. |
Х-Y -сцепленный (частично сцепленный с полом) | Гомологичный участок Х - и Y -хромосом | Синдром Альпорта, общая цветовая слепота |
Y -сцепленный | Негомологичный участок Y -хромосомы | Перепончатость пальцев ног, гипертрихоз края ушной раковины |
Большинство генов, сцепленных с Х -хромосомой, отсутствуют в Y -хромосоме, поэтому эти гены (даже рецессивные) будут проявляться фенотипически, так как они представлены в генотипе в единственном числе. Такие гены получили название гемизиготных. Х -хромосома человека содержит ряд генов, рецессивные аллели которых определяют развитие тяжелых аномалий (гемофилия, дальтонизм и пр.). Эти аномалии чаще встречаются у мужчин (так как они гемизиготны), хотя носителем генов, обусловливающих эти аномалии, чаще бывает женщина. Например, если Х А — нормальная свертываемость крови, Х а — гемофилия и если женщина является носительницей гена гемофилии, то у фенотипически здоровых родителей может родиться сын-гемофилик:
Р | ♀X A X a «Взаимодействие генов» |
X-сцепленное рецессивное наследование (англ. X-linked recessive inheritance ) - один из видов сцепленного с полом наследования. Такое наследование характерно для признаков, гены которых расположены на Х-хромосоме и которые проявляются только в гомозиготном или гемизиготном состоянии. Такой тип наследования имеет ряд врождённых наследственных заболеваний у человека, эти заболевания связаны с дефектом какого-либо из генов, расположенных на половой Х-хромосоме, и проявляются в случае, если нет другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена. В литературе встречается сокращение XR для обозначения X-сцепленного рецессивного наследования.
Для Х-сцепленных рецессивных заболеваний характерно, что обычно поражёнными являются мужчины, для редких Х-сцепленных заболеваний это справедливо почти всегда. Все их фенотипически здоровые дочери являются гетерозиготными носительницами. Среди сыновей гетерозиготных матерей соотношение больных и здоровых равно 1 к 1.
Частным случаем Х-сцепленного рецессивного наследования является крисс-кросс наследование (англ. criss-cross inheritance , также наследование крест-накрест ), в результате которого признаки отцов проявляются у дочерей, а признаки матерей - у сыновей. Название такому типу наследования дал один из авторов хромосомной теории наследования Томас Хант Морган. Он впервые описал такой тип наследования для признака цвета глаз у дрозофилы в 1911 году. Крисс-кросс наследование наблюдается тогда, когда мать является гомозиготой по рецессивному признаку, локализованному в Х-хромосоме, а у отца в единственной Х-хромосоме имеется доминантный аллель этого гена. Выявление такого вида наследования при анализе расщепления является одним из доказательств локализации соответствующего гена на Х-хромосоме.
Особенности наследования рецессивных признаков, сцепленных с полом, у человека
У человека, как у всех млекопитающих, мужской пол гетерогаметный (XY), а женский пол гомогаметный (XX). Это означает, что у мужчин только одна Х- и одна Y-хромосома, а у женщин имеется две Х-хромосомы. В Х-хромосомах и Y-хромосомах есть небольшие гомологичные участки (псевдоаутосомные регионы). Наследование признаков, гены которых расположены в этих областях, аналогично наследованию аутосомных генов, и в этой статье оно не рассматривается.
Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. Рецессивные признаки не проявляются у гетерозиготных особей в присутствие доминантного признака. Так как у мужчин есть только одна Х-хромосома, мужчины не могут быть гетерозиготными по тем генам, которые находятся в Х-хромосоме. По этой причине у мужчин возможны всего два состояния X-сцепленного рецессивного признака:
- при наличии в единственной Х-хромосоме аллеля, детерминирующего признак или расстройство, у мужчины проявляется таковой признак или расстройство, а все его дочери получают от него этот аллель вместе с Х-хромосомой (сыновья получат Y-хромосому);
- если такового аллеля в единственной в Х-хромосоме нет, то у мужчины этот признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся.
Так как у женщин две Х-хромосомы, то для Х-сцепленных рецессивных признаков у них возможны три состояния:
- аллель, определяющий этот признак или расстройство, отсутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство не проявляется и потомству не передаётся;
- аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует только в одной Х-хромосоме - признак или расстройство обычно не проявляется, а при наследовании примерно 50 % потомков получают от неё этот аллель вместе с Х-хромосомой (другие 50 % потомков получат другую Х-хромосому);
- аллель, определяющий признак или расстройство, присутствует в обеих Х-хромосомах - признак или расстройство проявляется и потомству передаётся в 100 % случаев.
Некоторые расстройства, наследующиеся по X-сцепленному рецессивному типу, могут быть настолько тяжёлыми, что приводят к внутриутробной гибели плода. В этом случае среди членов семьи и среди их предков может не быть ни одного известного больного.
Женщины, которые имеют только одну копию мутации, называются носителями. Обычно такая мутация не выражается в фенотипе, то есть никак не проявляется. Отдельные заболевания с Х-сцепленным рецессивным наследованием всё же имеют некоторые клинические проявления у женщин-носителей вследствие механизма дозовой компенсации, благодаря которому в соматических клетках случайно инактивируется одна из Х-хромосом, и в одних клетках организма экспрессируется один Х-аллель, а в других - другой.
Некоторые X-сцепленные рецессивные заболевания человека
Распространённые
Часто встречающиеся X-сцепленные рецессивные заболевания:
- Наследственное нарушение цветового зрения (дальтонизм). Разной степенью слабостью красно-зелёного восприятия в Северной Европе страдают примерно 8 % мужчин и 0,5 % женщин.
- X-сцепленный ихтиоз. На коже пациентов появляются сухие огрубевающие участки вследствие избыточного накопления сульфированных стероидов. Встречается у 1 из 2000-6000 мужчин.
- Мышечная дистрофия Дюшенна. Заболевание, сопровождающееся дегенерацией мышечной ткани и приводящее к смерти в молодом возрасте. Встречается у 1 из 3600 новорожденных мужского пола.
- Гемофилия A (классическая гемофилия). Заболевание, связанное с недостаточностью VIII фактора свёртываемости крови, встречается у одного из 4000-5000 мужчин.
- Гемофилия B. Заболевание, связанное с недостаточностью IX фактора свёртываемости крови, встречается у одного из 20 000-25 000 мужчин.
- Мышечная дистрофия Беккера. Заболевание аналогичное мышечной дистрофия Дюшенна, но протекающее несколько мягче. Встречается у 3-6 из 100 000 новорожденных мужского пола.
- Синдром Кабуки - множественные врождённые дефекты (пороки сердца, дефицит роста, потеря слуха, аномалии мочевыводящих путей) и умственная отсталость. Распространённость 1:32000.
- Синдром нечувствительности к андрогенам (синдром Морриса) - индивид с завершённым синдромом обладает женской внешностью, развитой грудью и влагалищем, несмотря на кариотип 46XY и неопустившиеся яички. Частота встречаемости от 1:20 400 до 1:130000 новорожденных с кариотипом 46,XY.
Редкие
- Болезнь Брутона (врождённая агаммаглобулинемия). Первичный гуморальный иммунодефицит. Встречается среди мальчиков с частотой 1:100000 - 1:250 000.
- Синдром Вискотта-Олдрича - врождённый иммунодефицит и тромбоцитопения. Распространённость: 4 случая на 1 000 000 новорожденных мужского пола.
- Синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром) - скелетные аномалии, разнообразные почечные нарушения, глаукома и катаракта с раннего детства. Встречается с частотой 1:500 000 новорожденных мужского пола.
- Синдром Аллана-Херндона-Дадли - редкий синдром, встречающийся только у мужчин, при котором нарушено постнатальное развитие головного мозга. Синдром вызван мутацией в гене MCT8, кодирующем белок, транспортирующий тиреоидный гормон. Впервые описан в 1944 году.
Наследование признаков, определяемых генами, лежащими в половых хромосомах (признаков, сцепленных с полом)
Различают:
Х-сцепленное наследование
Y-сцепленное (голандрическое) наследование.
Х-сцепленное наследование. Признаки, определяемые генами этой хромосомы, формируются у представителей как женского, так и мужского пола.
У млекопитающих мужской пол получает Х-сцепленные гены от матери и передает их дочерям.
Различают:
Х-сцепленное доминантное наследование
Х-сцепленное рецессивное наследование.
Пример: красный цвет глаз у дрозофилы (Х-сцепленный доминантный признак) Самки могут наследовать такой признак от обоих родителей, а самцы - только от матери.
Схема гомологичных и негомологичных локусов в половых хромосомах человека:
Пояснения:
Различают:
гомогаметный пол - образует один тип гамет
гетерогаметный пол - образует два типа гамет
У человека известны рецессивные сцепленные с полом признаки- гемофилия, дальтонизм, мышечная дистрофия и др.
Пример: гемофилия вызывается рецессивным дефектным аллелем 0 , блокирующим синтез белка, необходимого для свертывания крови. Ген этого белка локализован в Х -хромосоме. Гетерозиготная женщина +0 (+ означает нормальный активный аллель, доминантный по отношению к аллелю гемофилии 0 ) не заболевает гемофилией, и ее дочери тоже, если у отца нет этой патологии. Однако ее сын может получить аллель 0 , и тогда у него развивается гемофилия.
Гемофилией был поражен царевич Алексей, сын императора России Николая II. Его мать, царица Александра Федоровна, была гетерозиготна по этому аллелю и унаследовала его от своей матери Алисы, которая, в свою очередь, получила его от прабабушки царевича Алексея, английской королевы Виктории:
В гетерозиготном состоянии ген гемофилии не проявляется, и поэтому женщины в королевских семьях Европы не страдали гемофилией. Однако многие принцы – потомки королевы Виктории (мутация произошла, по-видимому, именно у нее) получили этот ген и были поражены гемофилией. Вероятность того, что царевич Алексей мог получить дефектный аллель 0 от матери была равна 1/2; с той же вероятностью он мог получить от нее нормальный аллель. Осуществись второе из этих равновероятных событий в образовании гамет, и сценарий судьбы императорской четы выглядел бы иначе.
Пример : белый цвет глаз у дрозофилы (Х-сцепленный рецессивный признак). У самок проявляется только при получении ими соответствующего аллеля от обоих родителей (X a X a). У самцовX a Y он развивается при получении рецессивного аллеля от матери. Рецессивные самки передают рецессивный аллель потомкам любого пола, а рецессивные самцы -только «дочерям»
При Х-сцепленном наследовании, так же как и при аутосомном, возможен промежуточный характер проявления признака у гетерозигот.
Пример: у кошек пигментация шерсти контролируется Х-сцепленным геном, разные аллели которого определяют черную (X A и рыжую (X A’) пигментацию. Гетерозиготные самки X A X A’ имеют пеструю окраску шерсти. Самцы же могут быть либо черными (X A Y, либо рыжими (X A’ Y).
Кариотип человека содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Наборы аутосом у мужчин и женщин по форме одинаковые, а пары половых хромосом различаются. У женщин - это две Х-хромосомы, у мужчин - Х-хромосома и У-хромосома. Х-хромосома не отличается от аутосом средних размеров (№ 5, 6). Мужская половая Y-хромосома морфологически подобная мельчайших хромосом (№ 21, 22, рис. 2.7, 3.7).
Половые хромосомы имеющиеся в каждой соматической клетке человека. В процессе образования гамет во время мейоза гомологичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Итак, каждая яйцеклетка, кроме 22 ауто-сом, несет одну половую хромосому X, а ее гаплоидный набор насчитывает 23 хромосомы. Все сперматозооны также имеют гаплоидный набор хромосом, из которых 22 аутосомы, а одна половая. Одна половина сперматозоидов содержит Х-хромосому, другая - У-хромосому.
Пол человека определяется в момент оплодотворения, когда хромосомные наборы гамет объединяются. Зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодотворил сперматозоидом с Х-хромосомой, то в зиготе будет пара половых хромосом XX, и из нее разовьется девочка. Когда оплодотворение совершил сперматозоидов с Y-хромосомой, то набор половых хромосом в зиготе - ХУ, и из нее разовьется мужской организм. Итак, пол будущего ребенка определяет ризногаметний по половым хромосомам человек. Соотношение полов при рождении примерно соответствует соотношению 1: 1 (табл. 4.1).
Таблица 4.1. Генетическое определение пола у человека
женские гаметы |
|||
мужские гаметы |
|||
Однако в действительности соотношение полов среди новорожденных (известное как вторичное соотношение полов в отличие от первичного соотношения при оплодотворении) не сдвинуты в сторону мальчиков (102-106 мальчиков на 100 девочек). Первичное соотношение полов точно неизвестно, но есть некоторые данные, оно также изменчиво. Оказалось, что первичное и вторичное соотношение полов зависит от продолжительности периода между половым актом и овуляцией, частоты половых актов, общих условий, учитывая также состояние войны или мира в обществе.
Даже при искусственного оплодотворения доля мальчиков среди новорожденных существенно выше, чем девочек.
Пол будущего ребенка определяется не только комбинацией половых хромосом. Большую роль в этом процессе у человека играет гормональная регуляция, осуществляемая под действием половых гормонов, синтезируемых половыми железами.
Человек по своей природе двуполая. Зачатки половой системы одинаковы у зародышей обоих полов. Если У-хромосома отсутствует или его активность подавлена, то зачатки половых органов развиваются по женскому типу. их развитие не требует специальных регуляторных механизмов и является самовольным.
Нормальные особи мужского пола развиваются только тогда, когда все половые мужские гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, функционирующих в определенное время и в определенном месте.
Описаны примерно 20 различных дефектов генов, которые при нормальном мужского кариотипа (ХУ) вызывают нарушения формирования внешних и внутренних половых признаков. В результате развивается Гермафродитный организм. Эти генные мутации связаны с нарушением синтеза половых гормонов, чувствительности рецепторов к ним и т.
Наследование признаков, сцепленных с полом
Половые хромосомы X и Y частично гомологичные, поскольку имеют общие гомологичные участки, в которых локализованы аллельные гены. Однако они различаются по форме, размерам и генетическим наполнением, ведь, кроме гомологичных участков, X- и Y-хромосомы содержат большое количество неаллельных генов. В Х-хромосоме расположены гены, которых нет в У-хромосоме, а определенные гены У-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме.
Итак, в половых хромосомах мужчин некоторые гены не имеют соответствующего аллеля в гомологичной хромосоме. В таком случае признак определяют не пара аллельных генов, как обычную менделирующих признак, а только один аллель. Такое положение гена называют гемизиготним, а признаки, развитие которых обусловлено одиночным геном, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, - сцепленными с полом. Такие признаки развиваются преимущественно у особей одного пола и по-разному наследуются у мужчин и женщин.
Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть доминантными и рецессивными.
Х -зчеплений доминантный тип наследования.
По такому типу наследуются преимущественно болезни - гипофосфатемический рахит, "заячья губа", фолликулярный гиперкератоз (чрезмерное ороговение эпидермиса кожи), очаговая гипоплазия (недоразвитие органа или его части), пятнистая хондродисплазия (аномалии преобразования хрящевой ткани на костную), темная эмаль зубов и др.
Такие признаки проявляются в гемозиготних мужчин и гетерозиготных женщин. Однако сыновья пораженного отца и здоровой матери не является носителями патологических признаков, здоровые также их дети. Однако все дочери пораженного отца будут поражены. От пораженных матерей болезнь передается детям независимо от пола с частотой 1: 1 подобно аутосомно-доминантного типа наследования. Если пораженные индивиды имеют нормальную репродуктивную способность, то в популяции больные женщины случаются примерно в два раза чаще, чем больные мужчины.
Характерным примером Х-сцепленного доминантного наследования может быть недостаточное содержание фосфора в крови (гипофосфатемия), что часто вызывает гипофосфатемический рахит. В родословной на рис. 4.6 все дочери пораженных мужчин, женатых на здоровых женщинах, болели гипофосфатемию или рахит, а все их сыновья были здоровыми. Пораженные матери имели как больных, так и здоровых сыновей и дочерей примерно поровну.
У мужчин симптомы заболевания, как правило, острые, чем у женщин, потому что у них действие аномального доминантного аллеля частично компенсируется гомологичным нормальным но лем в парной X-хромосоме.
Х -зчеплений рецессивный тип наследования.
Рецессивными признаками, которые определяются генами Х-хромосомы, тоже являются преимущественно болезни - гемофилия, дальтонизм (неспособность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва, миопатия Дюшена (повреждения скелетных мышц) и др.
Рис. 4.6.
Наследование, сцепленное с Х-хромосомой, можно рассмотреть на примере рецессивного гена гемофилии. У мужчины ген гемофилии, локализован в Х-хромосоме, не имеет но ля в У-хромосоме, то есть находится в гемизиготному состоянии и, как правило, оказывается. Чтобы лучше разобраться в генетическом механизме наследования этой болезни, применяют соответствующие обозначения: Н - ген нормальной способности крови скипатися, Ь - ген гемофилии, ХЯУ - человек здоровый, ХЛУ - человек, больной гемофилией;
У женщин гемофилия может оказаться только в гомозиготном состоянии: ХНХН - женщина здорова, ХЯХЛ - гетерозиготная здоровая женщина, но является носителем гена гемофилии, ХЛХЛ - женщина, больная гемофилией.
Заболевание поражает мужчин. Все они здоровы дочери являются гетерозиготными носителями гена гемофилии, поскольку получили от отца Х-хромосому с аномальным геном.
Среди сыновей гетерозиготных матерей (ХнХк) соотношение больных и здоровых составляет 1: 1, так как гаметы Хн и ХЛ образуются с одинаковой вероятностью.
Самым известным примером Х-сцепленного рецессивного наследования стало наследования классической гемофилии типа А среди потомков английской королевы Виктории (рис. 4.7). Королева Виктория была гетерозиготной по гену гемофилии и передала его сыну-гемофилики и трем дочерям. Один из потомков королевы - царевич Алексей (сын последнего русского царя Николая II и внучки королевы Виктории Алисы, которая была носителем гена гемофилии) также был поражен этой болезнью. Представленный родословную, как и следовало ожидать по рецессивного Х-сцепленного наследования свидетельствует, больных гемофилией только мужчины. Однако в семьях, в родословных которых были близкородственные браки, иногда гемофилия средней степени проявляется и у женщин.
Наследование признаков, сцепленных с Y-хромосомой.
Кроме того, что присутствие в геноме человека У-хромосомы четко определяет мужской пол, эта хромосома содержит по крайней мере несколько десятков генов, в т. Ч. Тех генов, детерминирующих развитие семенников, оволосение средних фаланг пальцев, наличие волос на внешнем краю ушных раковин (гипертрихоз), контролируют интенсивность роста и некоторые другие признаки. Признак, ген которой локализован в У-хромосоме, передается от отца всем сыновьям, и только сыновьям (рис. 4.8.). Патологические мутации, обусловливающие нарушение строения и функций семенников, а не наследуются в связи с стерильностью их носителей.
Рис. 4.7. Родовид с Х-сцепленной гемофилией А в царских семьях Европы
Рис. 4.8. Родовид с У-сцепленным типом наследования признака (оволосение средних фаланг пальцев)
Гомологичные зоны X- и Y-хромосом содержат аллельные гены, которые с одинаковой вероятностью имеющиеся у особей обоих полов. К признакам, определяемые этими генами, принадлежат неспособность различать цвета и пигментная ксеродерме (злокачественное поражение кожи солнечными лучами). Патология рецессивные.
Признаки, обусловленные аллельными генами, расположенными в X- и Y-хромосомах, наследуются по классическим правилам Менделя.
Митохондриальная или цитоплазматическая наследственность.
Митохондриальный геном - это кольцевая двойная молекула ДНК, которая содержит до 17 тыс. Пар оснований, примерно в 10 тыс. Раз меньше, чем в хромосоме среднего размера.
Определено более 10 мутаций митохондриальных генов, которые вызывают различные заболевания, симптомами которых является тяжелые поражения ЦНС, органов зрения, сердца и мышц. Наиболее распространенными патологиями является атрофия зрительного нерва Лебера, болезнь Лея и др., Которые объединяют в группу митохондриальных енцефаломиопатий.
Поскольку митохондрии ребенок наследует от матери с цитоплазмой овоцитом, все дети больной женщины наследуют патологию независимо от их пола. Пораженные девушки рожать только больных детей, тогда как у больных мужчин все дети будут лишены этой болезни (рис. 4.9).
Рис. 4.9. Родовид с митохондриальным типом наследования патологической признаки (атрофия зрительного нерва Лебера)
Наличие у человека явления сцепления признаков с полом предоставляет важнейшую информацию для медико-генетического консультирования. С высокой вероятностью можно предположить генотипы и фенотипы сыновей и дочерей супругов, если отец, мать, или оба имеют признаки, сцепленные с половой хромосомой или митохондриальным геномом.
Наследование рецессивных Х-сцепленных фенотипов вызывает отчетливо выраженные и легко узнаваемые типы родословных. Х-сцепленная рецессивная мутация обычно фенотипически проявляется у всех имеющих ее мужчин и только у гомозиготных женщин. Следовательно, Х-сцепленное рецессивное заболевание обычно ограничено мужчинами и редко бывает среди женщин (см. раздел о манифестных гетерозиготах далее в этой главе).
А - классическое Х-сцепленное заболевание свертывания крови, вызванное недостаточностью фактора VIII, одного из белков, участвующих в свертывании крови. Наследственная природа гемофилии и даже тип передачи известны с древних времени, заболевание стало известно как «королевская гемофилия» из-за наличия среди потомков королевы Великобритании Виктории, которая была носительницей.
Как уже сказано, Xh - мутантный аллель фактора VIII, вызывающий гемофилию А, Хн - нормальный аллель. Если больной гемофилией женится на здоровой женщине, все сыновья получают отцовскую хромосому Y и материнскую X и здоровы, все дочери получают отцовскую Х-хромосому с алле-лем гемофилии и становятся облигатными носителями.
Гемофилия больного дедушки, не проявившаяся у его собственных детей, имеет 50% вероятность появления у сыновей любой из его дочерей. В то же время она не проявится среди потомков его сыновей. Дочь женщины-носителя имеет 50% шанс оказаться носительницей. Случайным образом, прежде чем проявиться в потомке-мужчине, Х-сцепленный рецессивный аллель может передаваться необнаруженным через серию женщин-носительниц.
Гомозиготные больные женщины
Ген для Х-сцепленного заболевания может случайно присутствовать как у отца, так и у материносительницы, и тогда девочки могут оказаться гомозиготными больными, как показано на родословной Х-сцепленного дальтонизма, сравнительно частого Х-сцепленного заболевания. Большинство Х-сцепленных болезней достаточно редкие, поэтому женщины нечасто бывают гомозиготными, если ее родители не кровные родственники.
Манифестные гетерозиготы и несбалансированная инактивация при Х-сцепленных болезнях
В тех редких случаях, когда женщина-носительница рецессивного Х-сцепленного аллеля имеет фенотипические проявления болезни, ее называют манифестной гетерозиготой. Манифестные гетерозиготы описаны для многих Х-сцепленных рецессивных заболеваний, включая дальтонизм, гемофилию А (классическая гемофилия, недостаток фактора VIII), гемофилию В (болезнь Кристмаса, недостаток фактора IX), мышечную дистрофию Дюшенна, синдром Вискотта-Олдрича (Х-сцепленный иммунодефицит) и несколько Х-сцепленных заболеваний глаз.
Будет ли гетерозиготная женщина манифестной, зависит от множества факторов. Во-первых, поскольку Х-инактивация происходит случайно, но на этапе эмбрионального развития, когда эмбрион имеет менее 100 клеток, соотношение в различных тканях женщин-носительниц клеток с нормальным и мутантным аллелем в активной хромосоме может сильно варьировать. Если случится, что патологический аллель чаще присутствует на активной, а нормальный на неактивной хромосоме, появляется несбалансированный или «скошенный» результат Х-инактивации.
Если такая «скошенная » инактивация представлена в соответствующих тканях, она может вызвать у женщины-носительницы признаки и симптомы заболевания.
Во-вторых, в зависимости от заболевания , о котором идет речь, женщины-гетерозиготы могут иметь весьма разную степень пенетрантности и экспрессивности болезни, даже при равной степени перекоса инактивации, из-за особенностей физиологического функционирования гена. Например, при лизосомной болезни накопления, вызываемой недостаточностью сульфоидуронат сульфатазы (синдром Хантера), те клетки, в которых активна Х-хромосома, несущая нормальный ген, могут передать фермент во внеклеточное пространство, откуда он попадает в клетки с мутантным аллелем и скорректировать дефект.
В результате пенетрантность синдрома Хантера среди женских гетерози-гот чрезвычайно низкая, даже когда Х-инактивация значительно отклоняется от ожидаемого случайного отношения 50%-50%. С другой стороны, почти половина всех женщин-гетерозигот по синдрому ломкой Х-хромосомы имеют аномалии развития, хотя обычно меньшей выраженности, чем у мужчин.
Кроме манифестных гетерозигот , возможен характерный для нескольких Х-сцепленных заболеваний противоположный вариант несбалансированной или скошенной инактивации (т.е. с мутантным аллелем, преимущественно обнаруживаемым на неактивной Х-хромосоме в некоторых или всех тканях гетерозиготной женщины). В основном такой перекос инактивации наблюдают у бессимптомных гетерозигот.
Полагают, что он отражает способность к выживанию или недостаток пролиферативной активности для клеток, первоначально имевших мутантный аллель на активной Х-хромосоме. Феномен скошенной инактивации в соответствующих тканях используют для диагностики состояния носительства для некоторых Х-сцепленных заболеваний, включая некоторые Х-сцепленные иммунодефициты, врожденный дискератоз (Х-сцепленная форма болезни кожи и костного мозга) и недержание пигмента (Х-сцепленное заболевание кожи и зубов).
Характеристика рецессивного Х-сцепленного наследования
:
Встречаемость признака значительно выше у мужчин, чем у женщин.
Гетерозиготные женщины обычно здоровы, но некоторые могут проявлять симптомы заболевания варьирующей тяжести в зависимости от случайной Х-инактивации.
Ген, ответственный за болезнь, передается от больного человека через всех его дочерей. Любой из сыновей его дочери имеет 50% шанс унаследовать болезнь.
Мутантный аллель обычно никогда не передается непосредственно от отца к сыну, но передается больным мужчиной всем его дочерям.
Мутантный аллель может передаваться через серию женщин-носительниц; в таком случае больные мужчины в родословной связаны через женщин.
Значимая пропорция изолированных случаев - следствие новой мутации.